El colesterol es una molécula biológica extremadamente importante que tiene papeles en la estructura de la membrana celular así como también en ser un precursor para la síntesis de las hormonas esteroides y de ácidos biliares. Tanto el colesterol de la dieta como el que se sintetiza de nuevo se transportan en la circulación en partículas de lipoproteínas. Lo mismo es verdad para los ésteres del colesterol, la forma en la cual el colesterol se almacena en células.
La síntesis y la utilización del colesterol se deben regular finamente para prevenir la sobre-acumulación y el depósito anormal de colesterol en el organismo. Es de particular importancia clínica el depósito anormal de colesterol y de las lipoproteínas ricas colesterol en las arterias coronarias. Este deposito que eventualmente lleva a la ateroesclerosis, es el factor principal para el desarrollo de las enfermedades de las arterias coronarias.
Colesterol
Biosíntesis del colesterol
Un poco menos de la mitad del colesterol en el cuerpo se deriva de la biosíntesis de novo. Cada día, aproximadamente el 10% de la biosíntesis del colesterol se hace en el hígado, y aproximadamente 15%, en el intestino. La síntesis del colesterol se hace en el citoplasma y los microsomas a partir del grupo acetato de dos carbonos la acetil-CoA.
La acetil-CoA que se utiliza para la biosíntesis del colesterol se deriva de una reacción de oxidación (e.g., los ácidos grasos o piruvato) en las mitocondrias y es transportada al citoplasma por el mismo proceso que esta descrito para la síntesis del ácido grasos (véase la figura abajo). La acetil-CoA se puede también derivar de la oxidación citoplásmica del etanol catalizada por la acetil-CoA sintetasa. Todas las reacciones de la reducción de la biosíntesis del colesterol utilizan NADPH como cofactor. Los intermediarios isoprenoides de la biosíntesis del colesterol se pueden ser dirigidos a otras reacciones de síntesis, tal como para el dolicol (usado en la síntesis de glicoproteínas N-ligadas, coenzima Q (de la fosforilación oxidativa) o la cadena lateral del heme-a. Además, estos intermedios se utilizan en la modificación con lípidos de algunas proteínas.
Vía de transporte de las unidades del acetil-CoA desde la mitocondria al citoplasma para la biosíntesis de lípidos y del colesterol. Observe que la reacción catalizada por la enzima málica citoplásmica genera NADPH que se utiliza para las reacciones biosintéticas reductoras tales como las de la síntesis del ácido grasos y del colesterol.
El proceso tiene cinco pasos importantes:
1. Las acetil-CoAs se convierten en 3 hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
2. La HMG-CoA se convierte en mevalonato
3. El mevalonato se convierte en la molécula basada isopreno, el isopentenil pirofosfato (IPP), con la pérdida concomitante de CO2
4. El IPP se convierte en escualeno
5. El escualeno se convierte en colesterol.
Vía de la biosíntesis del colesterol. La síntesis comienza con el transporte de la cetil.CoA desde la mitocondria al citoplasma. El paso limitante ocurre en la reacción catalizada por la 3 hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reducatasa, (HMGR). Las reacciones de la fosforilación son necesarias para solubilizar los intermedios isoprenoides de la vía. Los intermedios de la vía son usados para la síntesis de proteínas preniladas, del dolicol, de la coenzima Q y de la cadena lateral del heme a. Colocar el cursor sobre los nombres de los metabolitos intermedios para ver la estructura. PP = pirofosfato; rxn = reacciones.
Las unidades de acetil-CoA son convertidas a mevalonato por una serie de reacciones que comienzan con la formación de HMG-CoA. A diferencia de la HMG-CoA que se forma durante la síntesis de cuerpos cetónicos en las mitocondrias, esta forma se sintetiza en el citoplasma. Sin embargo, la vía y las enzimas necesarias son las mismas que las de la mitocondria. Dos moles de acetil-CoA se condensan en una reacción reversa a la catalizada por la tiolasa, formando el acetoacetil-CoA. La acetoacetil-CoA y una tercera mol de acetil-CoA son convertidos a HMG-CoA por acción de la sintasa de HMG-CoA. La HMG-CoA es convertida a mevalonato por la HMG-CoA reductasa, HMGR (esta enzima está limitada al retículo endoplásmico, ER). La HMGR requiere NADPH como cofactor, se consumen dos moles de NADPH durante la conversión de HMG-CoA a mevalonato. La reacción catalizada por la HMGR es el paso limitante de la biosíntesis del colesterol, y esta enzima está sujeta a controles de regulación muy complejos.
El mevalonato es entonces activado por tres sucesivas fosforilaciones, generando el 5 pirofosfomevalonato. Además de activar al mevalonato, las fosforilaciones mantienen su solubilidad, puesto que de otra manera este es insoluble en agua. Después de la fosforilación, una descarboxilación dependiente de ATP produce el isopentenil pirofosfato, IPP, una molécula isoprenoide activada. El IPP está en el equilibrio con su isómero, dimetilalil pirofosfato, DMPP. Una molécula de IPP se condensa con una molécula de DMPP para formar el geranil pirofosfato, GPP. El GPP se condensa con otra molécula de IPP para formar farnesil pirofosfato, FPP. Finalmente, la enzima que requiere NADPH, sintasa del escualeno, cataliza la condensación cabeza- -cola de dos moléculas de FPP, generando el escualeno (la sintasa de escualeno también esta asociada firmemente al retículo endoplásmico). El escualeno experimenta una ciclización de dos etapas para generar el lanosterol. La primera reacción es catalizada por monooxigenasa de escualeno. Esta enzima utiliza NADPH como cofactor para introducir el oxígeno molecular como epóxido en la posición 2,3 del escualeno. Con una serie de 19 reacciones adicionales, el lanosterol se convierte al colesterol.
Regulación de la Síntesis del colesterol
Los adultos sanos normales sintetizan colesterol en una proporción de aproximadamente 1g/d y consumen aproximadamente 0.3g/d. Un nivel relativamente constante de colesterol en la sangre (150–200 mg/dL) se mantiene principalmente mediante el control del nivel de síntesis de novo. El nivel de síntesis del colesterol es regulado en parte por la ingestión de colesterol en la dieta. El colesterol de la dieta y de la síntesis interna se utiliza en la formación de membranas celulares y en la síntesis de las hormonas esteroides y de los ácidos biliares (véase abajo). La proporción más grande de colesterol se utiliza en la síntesis del ácido de biliares.
La disponibilidad de colesterol para las células se mantiene en un nivel constante por tres mecanismos distintos:
1. Regulación de la actividad y de los niveles de HMGR
2. Regulación del exceso de colesterol intracelular libre por medio de la actividad de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa, ACAT
3. La regulación de los niveles de colesterol del plasma por el receptor del LDL que permite su absorción y por el transporte reverso de este por las HDL.
La regulación de la actividad de la HMGR es el medio más importante para controlar el nivel de biosíntesis del colesterol. La enzima es controlada por cuatro mecanismos distintos: inhibición por Òfeed-backó, control de la expresión del gen, índice de degradación de la enzima y fosforilación-defosforilización.
Los primeros tres mecanismos de control son ejercidos por el mismo colesterol. El colesterol actúa como inhibidor de la actividad de la HMGR preexistente así como induciendo la degradación rápida de la enzima. Esto último es el resultado de la poliubiquitinación de la HMGR inducida por el colesterol y de su degradación por el proteosoma (véase la degradación proteolítica abajo). Esta capacidad del colesterol es una consecuencia del dominio que detecta el esterol (SSD) de la HMGR. Además, cuando el colesterol esta en exceso la cantidad de mRNA de la HMGR disminuye como resultado de la expresión baja del gene. El mecanismo por el cual el colesterol (y otros esteroles) afectan la trascripción del gene de la HMGR esta descrito más abajo bajo regulación del contenido del esterol.
La regulación de la HMGR por modificación covalente ocurre como resultado de la fosforilación y de la defosforilización. La enzima es la más activa de su forma no modificada. La fosforilación de la enzima disminuye su actividad. La HMGR es fosforilada por la proteína-cinasa activada por el AMP, AMPK (ésta enzima no es igual que la proteína-cinasa activada por el cAMP, PKA). La misma AMPK se activa por fosforilación. La fosforilación de AMPK es catalizada por lo menos por 2 enzimas. La cinasa más importante sensible a los niveles crecientes de AMP es la LKB1. La LKB1 se identifico primero como un gen en los seres humanos que llevaban una mutación dominante autosómica en el síndrome de Peutz-Jeghers, PJS. La LKB1 también se encuentra mutada en adenocarcinomas del pulmón. La segunda enzima que fosforila a la AMPK es la proteína-cinasa dependiente de calmodulina (CaMKK). La CaMKK induce la fosforilación de la AMPK en respuesta al aumento intracelular de Ca2+ como resultado de la contracción del músculo. Ver la página AMPK: El Regulador Metabólico Maestro para una información más detallada sobre el papel de AMPK en la regulación del metabolismo.
Regulación de la HMGR por modificación covalente. La HMGR es la más activa en su estado no fosforilado. La fosforilación es catalizada por la proteína-cinasa dependiente de AMP, AMPK, (se solía llamar cinasa de HMGR), una enzima cuya actividad también es regulada por fosforilación. La fosforilación de AMPK es catalizada por al menos 2 enzimas: LKB1 y CaMKK. Hormonas como el glucagón y la epinefrina afectan negativamente la biosíntesis del colesterol aumentando la actividad del inhibidor de la fosfoprotein fosfatasa-1, PPI-1. Inversamente, la insulina estimula el retiro de fosfatos y, de tal modo, activa a la HMGR. La regulación adicional de la HMGR ocurre por una inhibición de su actividad así como de su síntesis por la elevación de los niveles de colesterol intracelular. Este último fenómeno implica al factor de trascripción SREBP que se describe más abajo.
La actividad de la HMGR se controla además por la vía de señalización del cAMP. El aumento del cAMP lleva a la activación de la proteína-cinasa dependiente de cAMP, PKA. En el contexto de la regulación de la HMGR, la PKA fosforila al PPI-1 llevando a un aumento en su actividad. El PPI-1 puede inhibir la actividad de numerosas fosfatasas incluyendo la proteína-fosfatasa 2C (PP2C) y la fosfatasa de la HMG-CoA reductasa que quitan los fosfatos de AMPK y de HMGR, respectivamente. Esto mantiene a la AMPK en el estado fosforilado y activo, y a la HMGR en el estado fosforilado e inactivo. Mientras el estímulo que lleva a la producción creciente del cAMP es eliminado, el nivel de fosforilación disminuye y el de defosforilizaciones aumenta. El beneficio neto es el regreso a un nivel más alto de la actividad de HMGR.
Puesto que el nivel intracelular del cAMP es regulado por estímulos hormonales, la regulación de la biosíntesis del colesterol es controlada por hormonas. La insulina lleva a una disminución del cAMP, lo que lleva a la activación de la síntesis de colesterol. Alternativamente, el glucagón y la epinefrina, que aumentan el nivel del cAMP, inhiben síntesis del colesterol.
La capacidad de la insulina de estimular, y del glucagón de inhibir, la actividad de la HMGR es consistente con los efectos de estas hormonas en otras vías metabólicas. La función básica de estas dos hormonas es controlar la disponibilidad y la entrega de la energía a todas las células del cuerpo.
El control a largo plazo de la actividad de la HMGR se ejerce sobre todo regulando la síntesis y la degradación de la enzima. Cuando los niveles de colesterol son altos, el nivel de expresión del gen de la HMGR se reduce. Inversamente, los niveles reducidos de colesterol activan la expresión del gen. La insulina también contribuye a la regulación a largo plazo del metabolismo del colesterol incrementando la síntesis de la HMGR.
Regulación Proteolítica de la HMG-CoA Reductasa
La estabilidad de la HMGR se regula de acuerdo a los cambios en el flujo de la vía de síntesis del mevalonato. Cuando el flujo es alto el índice de degradación de la HMGR es también alto. Cuando el flujo es bajo, la degradación de la HMGR disminuye. Este fenómeno se puede observar fácilmente en presencia de las drogas de estatinas.
La HMGR se localiza en el ER y al igual que el SREBP (véase abajo) contiene un dominio de detección de esterol, SSD. Cuando los niveles de esterol aumentan en las células hay un concomitante aumento en el índice de degradación de HMGR. La degradación de la HMGR ocurre dentro del proteosoma, un complejo multiproteico dedicado a la degradación proteínas. La señal principal que dirige las proteínas al proteosoma es la ubiquitinación. La ubiquitina es una proteína 7.6kDa que se une covalentemente a las proteínas que serán degradadas por acción de las ligasas de ubiquitina. Estas enzimas unen múltiples copias de la ubiquitina a las proteínas blanco permitiendo su reconocimiento por el proteosoma. Se ha demostrado que la HMGR es ubiquitinada antes de su degradación. El esterol principal que regula la degradación de la HMGR es el mismo colesterol. Mientras los niveles de colesterol libre aumentan en las células, el índice de degradación de la HMGR aumenta.
La Utilización del Colesterol
El colesterol se transporta en el plasma predominante como ésteres del colesterol asociados a las lipoproteínas. El colesterol de la dieta se transporta desde el intestino delgado al hígado dentro de los quilomicrones. El colesterol sintetizado por el hígado, así como también el colesterol de la dieta que se encuentra en exceso en el hígado, se transportan en el suero dentro de las LDLs. El hígado sintetiza VLDLs y éstas se convierten a LDLs por acción de la lipoproteína lipasa asociada con las células endoteliales. El colesterol que se encuentra en membranas de las células puede ser extraído por las HDLs por la enzima LCAT asociada al HDL. El colesterol adquirido desde los tejidos periféricos por la HDLs puede entonces transferirse a las VLDLs y a las LDLs por acción de la proteína de transferencia de esteres de colesterol (apo-D) que está asociada con las HDLs. El transporte reverso del colesterol permite que el colesterol periférico sea devuelto al hígado por las HDLs. En última instancia, el colesterol se excreta en la bilis como colesterol libre o como sales de biliares después de la conversión a ácidos biliares en el hígado.
Regulación del Contenido Celular del Esterol
Los continuos cambios del contenido intracelular de colesterol ocurren por medio de la regulación de enzimas importantes para la síntesis de colesterol así como también por alteraciones en los niveles de los receptores en la superficie de las células para el LDL. Cuando las células tengan necesidad de colesterol estas inducirán su síntesis y absorción, inversamente cuando la necesidad disminuye, la síntesis y la absorción disminuirán. La regulación de estos eventos se hace principalmente por cambios en la trascripción de enzimas reguladoras que responden a los esteroles y por la degradación controlada de la HMGR. La activación del control de trascripción ocurre por medio del procesamiento del factor de trascripción asociado a la membrana llamado proteína ligadora regulada por esterol, SREBP (sterol regulated element binding proteína por sus siglas en Inglés). Según lo discutido anteriormente, la degradación de la HMGR es controlada por la vía de la ubiquitina para la proteólisis.
El control de la trascripción por el esterol afecta a más de 30 genes implicados en la biosíntesis del colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y ácidos grasos. El control de la trascripción requiere la presencia de una secuencia de un octámero en el gen llamado elemento regulador del esterol, SRE-1. Se ha demostrado que SREBP es el factor de la trascripción que se une a los elementos SRE-1. Resulta que hay 2 genes distintos de SREBP, SREBP-1 y SREBP-2. Además, el gen SREBP-1 codifica a 2 proteínas, SREBP-1a y SREBP-1c/ADD1 (ADD1 es adipocyte differentiation-1) como consecuencia del uso alternativo de exones. El SREBP-1a regula todos los genes que responden al SREBP. El SREBP-2 exhibe preferencia para controlar la expresión de los genes implicados en homeostasis del colesterol, incluyendo todos los genes que codifican las enzimas biosintéticas de esteroles. Además el SREBP-2 controla la expresión del gen del receptor de la LDL. SREBP-1c/ADD1 controla la expresión de los genes implicados en síntesis de ácidos grasos.
Las 3 proteínas se activan por proteólisis y la proteólisis es controlada por el nivel de esteroles en la célula. Las proteínas SREBPs completas tienen varios dominios y están embebidas en la membrana del retículo endoplásmico (ER). El dominio del N-terminal contiene un motivo que es un factor de trascripción del tipo hélice-lazo-hélice (bHLH) que se expone al lado citoplásmico del ER. Existen dos dominios que atraviesan la transmembrana seguidos por un dominio grande el C-terminal que también esta expuesto al lado del citosol. El dominio del C-terminal (CTD) interactúa con una proteína llamada la proteína que rompe y activadora al SREBP (SCAP por sus siglas en Inglés). La SCAP es una proteína grande también encontrada en la membrana del ER y contiene por lo menos 8 secciones transmembrana. Se ha demostrado que la porción del C-terminal, que extiende al citosol, interactúa con el dominio del C-terminal de SREBP. Esta región del C-terminal de SCAP contiene 4 motivos llamados repeticiones WD40. Las repeticiones WD40 se requieren para la interacción de SCAP con SREBP. La regulación de la actividad de SREBP es también controlada dentro del ER por la interacción de SCAP con la proteína regulada por la insulina (Insig). Cuando las células tienen suficiente contenido de esterol el SREBP y la SCAP se mantienen en el ER por la interacción de SCAP-Insig. El N-terminal de SCAP, incluyendo la secciones transmembrana 2-6, se asemeja a la HMGR que también esta sujeta a degradación estimulada por el esterol (véase arriba). Este motivo compartido se llama dominio que detecta el esterol, SSD y como consecuencia de este dominio, SCAP funciona como un sensor de colesterol en el complejo proteico. Cuando las células tienen suficientes niveles de esteroles, la SCAP se unirá al colesterol que promueve la interacción con Insig y el complejo entero se mantendrá en el ER.
Cuando los esteroles son escasos, SCAP no interactúa con Insig. Bajo estas condiciones el complejo SREBP-SCAP emigra al Golgi en donde el SREBP esta sujeto a proteólisis. La proteólisis de SREBP es realizada por 2 enzimas distintas. La proteólisis regulada ocurre en el lazo del lumen entre los 2 dominios transmembrana. Esta ruptura es catalizada por la proteasa del sitio-1, S1P. La función de SCAP es estimular positivamente la proteólisis SREBP mediada por la S1P. La segunda proteólisis, catalizada por la proteasa del sitio-1, S2P, ocurre en la primera sección transmembrana, lo que lleva a la liberación del SREBP activo. Para que S2P actúe sobre SREBP, el sitio-1 debe haber sido ya roto. El resultado de la proteólisis de S2P es la liberación del motivo del bHLH del N-terminal hacia el citosol. El dominio bHLH entonces emigra al núcleo donde se dimeriza y forma complejos con co-activadores de trascripción que llevan a la activación de genes que contienen motivos SRE. Para controlar el nivel de trascripción mediado por SREBP-, el dominio soluble bHLH está sujeto a proteólisis rápida.
Varias proteínas cuyas funciones implican los esteroles también contienen el SSD. ƒstos incluyen a remendado patched, un receptor importante de regulación del desarrollo cuyo ligando, hedgehog, se modifica al unirse al colesterol y a la proteína de tipo C1 de la enfermedad de C1 (NPC1) está implicada en transporte de colesterol en la vía secretoria. El NPC1 es uno de varios genes cuyas actividades, cuando están interrumpidas, llevan a una disfunción neurológica severa.
Representación esquemática de las interacciones entre SREBP, SCAP e Insig en la membrana del ER cuando los esteroles son altos. Cuando los esteroles son bajos, SCAP no interactúa con Insig y el complejo de SREBP-SCAP emigra al Golgi donde las proteasas, los S1P y los S2P se encuentran. bHLH = dominio básico de la hélice-lazo-hélice. CTD = dominio C-terminal. WD = Dominio WD40.
Tratamiento de la Hipercolesterolemia
Tratamiento farmacológico para reducir las lipoproteínas del plasma y / o colesterol está destinado principalmente a la reducción del riesgo de athersclerosis y la posterior enfermedad de la arteria coronaria que existe en los pacientes con elevación de los lípidos circulantes. La terapia con medicamentos normalmente se considera como una opción sólo si no farmacológicas intervenciones (alterado la dieta y el ejercicio) han fracasado a la disminución de los lípidos plasmáticos.
Atorvastatin (Lipotor®), Simvastatin (Zocor®), Lovastatin (Mevacor®): Estos medicamentos son hongos HMG-CoA reductasa (HMGR) y los inhibidores son miembros de la familia de medicamentos denominados estatinas. El resultado neto del tratamiento es un aumento de la captación celular de LDL lo, ya que la síntesis intracelular de colesterol se inhibe de las células y, por tanto, dependen de fuentes extracelular de colesterol. Sin embargo, desde mevalonate (el producto de la HMG-CoA reductasa reacción) es necesaria para la síntesis de otros compuestos importantes isoprenoid, además de colesterol, a largo plazo realizar algunos tratamientos riesgo de toxicidad.
Las estatinas han pasado a ser reconocida como una clase de fármacos capaces de más farmacológico beneficios que sólo la reducción de los niveles de colesterol en la sangre a través de sus acciones en HMGR. Parte de la cardiaca beneficio de las estatinas se refiere a su capacidad para regular la producción de S-nitrosylated COX-2. COX-2 inducibles es una enzima implicada en la la síntesis de prostaglandinas y thromboxanes, así como la lipoxins y resolvins. Las dos últimas clases de compuestos son anti-inflamatorios lípidos Examen en la Aspirina página. Las pruebas han demostrado que las estatinas activar inducibles óxido nítrico sintasa (INOS) que conducen a nitrosylation de la COX-2. El S-nitrosylated enzima COX-2 produce el compuesto de lípidos 15R-ácido hydroxyeicosatetraenoic (15R-HETE), que se convertirá, entonces, a través de la acción de la 5-lipoxygenase (5-LOX) a la epimérico lipoxin, 15-epi-LXA4. Este último compuesto es el mismo que el aspirina-desencadenó lipoxin (ATL) que los resultados de la inducida por la aspirina acetilación de la COX-2. Por lo tanto, parte de los efectos beneficiosos de las estatinas son ejercidas a través de las acciones de la lipoxin familia de anti-inflamatorios lípidos.
Adicionales antiinflamatorios de las estatinas el resultado de una reducción en la prenylation de los numerosos pro-inflamatorias moduladores. Prenylation se refiere a la adición de los 15 el carbono farnesyl grupo de los 20 o de carbono geranylgeranyl grupo aceptor proteínas. El isoprenoid grupos se adjuntan a residuos de cisteína en el carboxilo terminal de las proteínas en un vínculo thioether (S-C-C). Una secuencia de consenso en el C-terminal de prenylated proteínas ha sido identificado y se compone de CAAX, donde C es la cisteína, es un aminoácido cualquier alifáticos (excepto alanina) y X es el C-terminal de aminoácidos. Además de prenylated numerosas proteínas que contienen la CAAX consenso, prenylation se sabe que ocurren en las proteínas de la familia de RAB relacionados con RAS G-proteínas. Hay al menos 60 proteínas de esta familia que están en prenylated CC o bien un elemento en su CXC C-terminales. El RAB familia de proteínas son que participan en el control de vías de señalización intracelular de la membrana que la trata de personas. El prenylation de proteínas que les permite ser anclado en las membranas celulares. En Además de la membrana celular embargo, prenylation se sabe que es importante para interacciones proteína-proteína. Por lo tanto, la inhibición de este post-traduccionales modificación introducida por el estatinas interfieren con las funciones importantes de muchos proteínas de señalización que se manifiesta por la inhibición de las respuestas inflamatorias.
Algunos de los efectos sobre la función inmunitaria que se han atribuido a la estatinas son la atenuación de la enfermedad autoinmune, la inhibición de la proliferación de células T, la inhibición de la inflamación de moléculas co-estimuladoras de expresión, la disminución de la infiltración de leucocitos, y la promoción de un cambio en los perfiles de citoquinas ayudante Tipos de células T de Th2 a Th1. Las células Th1 están involucradas en la inmunidad mediada por células procesos, mientras que las células Th2 están involucradas en humoral inmunidad de proceso. El citoquinas producido por las células Th2 incluyen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 y desencadenar estas células B para cambiar a la producción de IgE y para activar la eosinófilos.
Ácido nicotínico: Ácido nicotínico reduce los niveles plasmáticos de LDL lo VLDLs y hepática por inhibición de la secreción de VLDL, así como suprimir el flujo de FFA liberación de tejido adiposo mediante la inhibición de la lipólisis. Debido a su capacidad para causar grandes reducciones en los niveles circulantes de colesterol, ácido nicotínico se utiliza para el tratamiento de tipo II, III, IV y V hyperlipoproteinemias.
Gemfibrozil (Lopid®), Fenofibrate (TriCor®): Estos compuestos (llamados fibratos) son derivados de fibratos y el ácido aunque sean utilizadas clínicamente desde la década de 1930 sólo se descubrió recientemente a ejercer algunas de sus hipolipemiantes efectos a través de la activación peroxisoma de proliferación. En concreto, el fibratos se encontraron activadores de la proliferación de peroxisoma activados por los receptores α- (PPAR-α) de la clase proteínas que se clasifican como co-activadores. Los ligandos naturales para PPAR-α se leucotrieno B4 (LTB4, (ver la síntesis de lípidos página), ácidos grasos insaturados y de los componentes oxidados y LDL lo VLDLs. El PPARs interactuar con otro la familia del receptor de la llamada receptores X retinoides (RXRs) que unen 9-cis-retinoico ácido. La activación de PPARs resultados en la modulación de la expresión de los genes que participan en el metabolismo lipídico. Además, el PPARs modular de hidratos de carbono el metabolismo y la diferenciación del tejido adiposo. Fibratos en el resultado de la activación del PPAR-α en el hígado y el músculo. En el hígado, esto conduce a un aumento de β-oxidación de ácidos grasos, con lo que la disminución de la secreción del hígado de triacilglicerol y ricos en colesterol VLDLs, así como el aumento de chylomicron liquidación de restos, el aumento de los niveles de HDLs y el aumento de lipoproteína lipasa actividad que, a su vez, promueve la rápida VLDL volumen de negocios.
Cholestyramine o colestipol (resinas): Estos compuestos son nonabsorbable resinas que unen a los ácidos biliares que luego no son reabsorbidos por el hígado, pero excreta. El descenso de la reabsorción hepática de ácidos biliares libera un mecanismo de retroalimentación inhibitorio que había sido la inhibición de la síntesis de ácidos biliares. Como resultado de ello, una mayor cantidad de colesterol se convierte en ácidos biliares para mantener un nivel constante en circulación. Además, la síntesis de receptores LDL aumenta para permitir una mayor absorción de colesterol para la síntesis de ácidos biliares, y el efecto global es una reducción de colesterol en el plasma. Este tratamiento no es eficaz en pacientes homocigotos FH, ya que son completamente deficientes en receptores de LDL.
Ezetimiba: Este medicamento se vende bajo los nombres comerciales Zetia® o Ezetrol® y también se combina con la estatina simvastatina y se vende como Vytorin® o Inegy®. Ezetimiba funciones para reducir la absorción intestinal de colesterol, por lo tanto efectuar una reducción de colesterol circulante. La droga funciones mediante la inhibición del transportador de borde en cepillo intestinal que participan en la absorción de colesterol. Este transportador se conoce como enfermedad de Niemann-Pick tipo C1-tipo 1 (NPC1L1). NPC1L1 también está altamente expresada en el hígado humano. La función hepática de NPC1L1 se presume para limitar la pérdida excesiva de colesterol biliar. la absorción de esterol NPC1L1-dependiente es regulada por contenido de colesterol celular. Además de los efectos reductores del colesterol que se derivan de la inhibición de la NPC1L1, su inhibición ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre los componentes del síndrome metabólico, tales como la obesidad, resistencia a la insulina y el hígado graso, además de la aterosclerosis. Ezetimiba se prescribe generalmente para los pacientes que no pueden tolerar un medicamento de estatina o un régimen de altas dosis de estatinas. Existe cierta controversia en cuanto a la eficacia de ezetimiba para reducir el colesterol sérico y la reducción de la la producción de placas de grasa en las paredes arteriales. El fármaco de combinación de ezetimibe y simvastatina ha demostrado una eficacia igual o ligeramente mayor que atorvastatina (Lipitor®) solo en la reducción de los niveles circulantes de colesterol.
Nuevos Enfoques: Numerosos epidemiológicos y clínicos estudios en los últimos 10 años han demostrado una correlación directa entre los niveles circulantes de colesterol HDL (a menudo abreviado HDL-c) y un reducción en el potencial de la aterosclerosis y la enfermedad cardíaca coronaria (CHD). Las personas con niveles de HDL por encima de 50mg/dL vez son menos propensos a varios experiencia de enfermedad coronaria que los individuos con niveles por debajo de 40mg/dL. Además, la clínica estudios en los que la apolipoproteína AI (ApoA-I), el componente de proteína predominante de HDL-c), o HDL reconstituido se infunden en pacientes aumenta el HDL circulante los niveles y reduce la incidencia de cardiopatía coronaria. Por lo tanto, no es prioridad para las terapias encaminadas a elevar los niveles de HDL en el tratamiento y la prevención de la aterosclerosis y las enfermedades. Desafortunadamente los tratamientos actuales sólo modestamente elevar los niveles de HDL. Tanto las estatinas y fibratos sólo han demostrado que aumenta los niveles de HDL entre 5–20% y la niacina es mal tolerada en muchos pacientes. Por lo tanto, estrategias alternativas para aumentar los niveles de HDL se encuentran en evaluación. El colesterol éster proteína de transferencia (CETP) es secretada principalmente en el hígado y juega un papel crítico en la HDL metabolismo facilitando el intercambio de colesterol ésteres (CE) de HDL para los triglicéridos (TG) en que contienen apoB lipoproteínas, tales como LDL y VLDL. La actividad de CETP reduce directamente los niveles de colesterol de HDL y aumenta el catabolismo de HDL proporcionando HDL TG con el sustrato de la lipasa hepática. Por lo tanto, CETP juega un papel crítico en la regulación de los niveles circulantes de HDL, LDL, y apoA-I. También se ha demostrado que en ratones naturalmente carentes de CETP la mayor parte del colesterol se encuentra en el HDL y los ratones son relativamente resistentes a la aterosclerosis. La potencial para el uso terapéutico de los inhibidores de la CETP en humanos fue la primera sugerido cuando se descubrió en 1985 que una pequeña población de japoneses un error congénito en el gen CETP que conduce a Hiperalfalipoproteinemia y muy altos niveles de HDL. Hasta la fecha tres inhibidores de la CETP han han utilizado en ensayos clínicos. Estos compuestos son torcetrapib anacetrapib, y dalcetrapib. A pesar de torcetrapib es un potente inhibidor de la CETP, su "uso se ha suspendido debido a la incremento negativo eventos cardiovasculares y mortalidad en sujetos de prueba. El tratamiento con resultados dalcetrapib en aumentos en el HDL (19–37%) y una disminución modesta (≈6%) en los niveles de LDL. El tratamiento con resultados anacetrapib en una significativa incremento tanto en el colesterol HDL (≈130%) y LDL (≈40%). Anacetrapib se encuentra actualmente en estudios de fase III de desarrollo clínico.
Síntesis y Utilización de los Ácidos Biliares
Los productos finales de la utilización del colesterol son los los ácidos biliares. En efecto, la síntesis de los ácidos biliares es la principal vía de catabolismo de colesterol en los mamíferos. Aunque varias de las enzimas implicadas en la síntesis de ácidos biliares se activa en muchos tipos de células, el hígado es el único órgano donde su completa biosíntesis puede ocurrir. Síntesis de ácidos biliares es uno de los mecanismos predominantes en la excreción de exceso de colesterol. Sin embargo, el la excreción de colesterol en forma de ácidos biliares es insuficiente para compensar un exceso de ingesta dietética de colesterol. Aunque el ácido biliar síntesis que constituye la vía de catabolismo de colesterol, estos compuestos también son importantes en la solubilidad de colesterol en la dieta, los lípidos, y nutrientes esenciales por lo tanto la promoción de su entrega al hígado. Síntesis de un completa de los ácidos biliares requiere 17 enzimas individuales y se produce en múltiples compartimentos intracelulares que incluyen el citosol, endoplásmico retículo (ER), las mitocondrias y peroxisomas. Los genes que codifican varias de las enzimas de la bilis la síntesis de ácidos se encuentran bajo el control reglamentario estricto para garantizar que el necesario nivel de producción de ácidos biliares se coordina a las cambiantes condiciones metabólicas. Teniendo en cuenta el hecho de que muchos metabolitos ácidos biliares son citotóxicos es comprensible que su síntesis tiene que ser estrictamente controlada. Varios errores innatos del metabolismo se deben a defectos en los genes de la síntesis de ácidos biliares y se asocian con insuficiencia hepática en la primera infancia hasta progresiva neuropatías en los adultos.
La principal vía para la síntesis de los ácidos biliares se inicia a través de hidroxilación de colesterol en la posición 7 a través de la acción del colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1), que es una enzima localizada ER. CYP7A1 es un miembro de la citocromo P450 de la familia de enzimas metabólicas. Esta vía se muestra en muy abreviada la moda en la siguiente figura. El camino iniciado por CYP7A1 se conoce como el "clásico" o "neutral" vía de la síntesis de ácidos biliares. Hay una vía alternativa que consiste en la hidroxilación de colesterol a los 27 posición por la enzima mitocondrial esteroles 27-hidroxilasa (CYP27A1). Este vía alternativa se conoce como el "ácido" vía de ácidos biliares síntesis. Aunque en los roedores de la vía ácida puede representar hasta el 25% de síntesis total de ácidos biliares, en los seres humanos que representa no más del 6%. Los ácidos biliares intermedios generados a través de la acción de CYP27A1 son posteriormente hidroxilados en la posición 7 por oxiesteroles 7α-hidroxilasa (CYP7B1). Aunque el vía ácida no es una vía importante para la síntesis de ácidos biliares humanos es un muy importante como lo demuestra el fenotipo que presentan en un recién nacido acogida una mutación en el gen CYP7B1. Este niño presentó con colestasis grave (obstrucción en el flujo de bilis del hígado) con disfunción hepática y cirrosis.
El grupo hidroxilo sobre el colesterol en la posición 3 está en la β-orientación y debe ser epimerized a la α-orientación durante la síntesis de la los ácidos biliares. Este epimerización se inicia por la conversión de la 3β-hidroxilo a un grupo 3-oxo catalizada por la 3β-hidroxi-Δ5-C27 oxidorreductasa-esteroides (HSD3B7). Que esta reacción es fundamental para la síntesis de ácidos biliares y la función se demuestra en los niños que tienen mutaciones en el gen HSD3B7. Estos niños desarrollan enfermedad hepática progresiva que se caracteriza por ictericia colestásica.
A raíz de la acción de los intermediarios HSD3B7 ácidos biliares que se proceda a través de dos vías que los productos finales son quenodeoxicólico ácido (CDCA) y cólico ácido (CA). La distribución de estos dos ácidos biliares se determina por la actividad de esteroles 12α-hidroxilasa (CYP8B1). Los productos intermedios de la reacción HSD3B7 que se actúe en función de CYP8B1 convertido CA y los que escapan a la acción de la enzima se convertirá en CDCA. Por lo tanto, la actividad del gen CYP8B1 se determinar la proporción de CA para CDCA. Como se analiza a continuación el gen CYP8B1 está sujeto a la regulación de los ácidos biliares a través de ellos su capacidad para regular la acción del receptor nuclear FXR.
Síntesis de los 2 ácidos biliares más importantes, ácido cólico y ácido quenodeoxicólico. La reacción catalizada por la 7α-hidroxilasa (CYP7A1) es el paso limitante en la síntesis de ácidos biliares. La conversión de 7α-hidroxicolesterol a ácidos biliares requiere varios pasos que no se indican en detalladamente en esta imagen. Solamente los cofactores relevantes necesarios para la síntesis se indican. Esteroles 12α-hidroxilasa (CYB8B1) controla la síntesis de ácido cólico y como tal es bajo un estricto control de la transcripción (véase el texto)
Los ácidos biliares más abundante en la bilis humana son quenodeoxicólico ácido (45%) y ácido cólico (31%). Estos se denominan como el ácidos biliares primarios. Antes de los ácidos biliares primarios son secretadas en el lumen canalicular son conjugado a través de un enlace amida en el grupo carboxilo terminal con cualquiera de las ácidos aminados glicina o taurina. Estas reacciones de conjugación rendimiento glicoconjugados y tauroconjugates, , respectivamente. Este proceso aumenta la conjugación de la naturaleza anfipática de la ácidos biliares, facilitando su secretable así como citotóxicos menos. La conjugado con los ácidos biliares son los principales solutos en la bilis humana.
Estructuras del ácido cólico conjugado
A raíz de la secreción por el hígado los ácidos biliares entran los canalículos biliares que se unen a los conductillos biliares que pasan a formar los conductos biliares. Los ácidos biliares son realizado desde el hígado a través de estos conductos de la vesícula biliar, donde se almacenada para uso futuro. En la vesícula biliar de ácidos biliares se concentran hasta 1000 veces. Después de la estimulación de la ingesta de alimentos de la vesícula biliar libera la bilis en el duodeno, a través de la acción de la hormona intestinal colecistoquinina (CCK), donde ayuda en la emulsificación de los lípidos de la dieta.
En el intestino los ácidos biliares primarios son afectados por bacterias y someterse a un proceso de desconjugación que elimina la glicina y taurina residuos. Los ácidos biliares deconjugated están o excreta (sólo un pequeño porcentaje) o reabsorbido por el intestino y devueltos al hígado. Las bacterias anaerobias presentes en el colon modificar los ácidos biliares primarios convertirlos a la ácidos biliares secundarios, identificado como desoxicolato (de colato) y lithocholate (de chenodeoxycholate). Primaria y secundaria Los ácidos biliares son reabsorbidas por los intestinos y entregado de nuevo al hígado a través de la circulación portal. De hecho, hasta el 95% del total de ácidos biliares sintetizados por el hígado es absorbida por el íleon distal y devueltos al hígado. Este proceso de secreción de el hígado a la vesícula biliar, los intestinos y, finalmente, la reabsorción es denominado circulación enterohepática.
Regulación de la Síntesis de Ácidos Biliares
Los ácidos biliares, en particular ácido chenodeoxycholic (CDCA) y ácido cólico (AC), puede regular la expresión de genes implicados en su síntesis, por lo tanto, la creación de un bucle de retroalimentación. El elucidación de esta vía de reglamentación se produjo como consecuencia de la el aislamiento de una clase de receptores de la llamada farnesoid X receptores, FXRs. El FXRs pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares, que incluye la esteroides / receptor de la hormona tiroidea familia, así como los receptores del hígado X (LXRs), los receptores X retinoides (RXRs), y el proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPARs).
Existen dos genes que codifican FXRs identificados como FXRα y FXRβ. En los seres humanos, por lo menos cuatro isoformas FXR han sido identificadas como derivados de la FXRα de genes como resultado de activación de los distintos promotores y la utilización del splicing alternativo; FXRα1, FXRα2, FXRα3, y FXRα4. El gen FXR también es conocido como el gen NR1H4 (subfamilia de receptores nucleares de 1, grupo H, miembro 4). La FXR los genes se expresan en niveles más altos en el intestino y el hígado.
Al igual que todos los receptores de esta superfamilia, se une el ligando del receptor en el citoplasma y luego el complejo migra al núcleo y forma un heterodimer con otros miembros de la familia. FXR forma un heterodimer con los miembros de la RXR familia. Tras heterodimer formación del complejo se une a las secuencias de genes diana en respuesta a la hormona llamada elementos (HREs) lo que regula la expresión. Uno de los principales objetivo de FXR es el socio pequeño heterodimer (SHP) de genes. La activación de expresión por SHP FXR resultados en la inhibición de la transcripción de genes diana SHP. De importancia a síntesis de ácidos biliares, SHP reprime la expresión del colesterol 7-hidroxilasa gen (CYP7A1). CYP7A1 es la enzima que limita la velocidad en la síntesis de los ácidos biliares a partir del colesterol.
En la tradición de la medicina ayurvédica, la resina que es recolectada por tocando el tronco de un árbol se llama guggul (o guggal). El colesterol reducción de la acción de la guggul Mukul árbol de la mirra (Commiphora mukul) de la India es que un componente lipídico de este extracto llamado guggulsterone (también llamado guggul lípidos) es un antagonista de FXR. Sin embargo, en Además de sus efectos sobre la función FXR, guggulsterone ha demostrado activar el receptor de pregnane X (PXR), que es otro miembro de la central nuclear superfamilia de los receptores. PXR es reconocido por los receptores de ácido lithocholic y otros ácidos biliares precursores. PXR activación conduce a la represión de la síntesis de ácidos biliares, debido a su física asociación con factor nuclear de hepatocitos 4α (HNF-4α) causantes de este factor de transcripción que no podrán asociarse con la co-activador transcripcional PGC-1α (PPARγ co-activador 1α), que en última instancia conduce a la pérdida de la activación del factor de transcripción CYP7A1.
La expresión de otros genes implicados en la síntesis de ácidos biliares es también reguladas por FXR acción. La acción de FXR puede ser para inducir o reprimir la expresión de estos genes. Genes que son reprimidos, además de CYP7A1 incluir SREBP-1c, esteroles 12α-hidroxilasa (gen simbolo=CYP8B1), y transporte de solutos familia 10 (sodio / cotransportador familia de ácidos biliares), miembro 1 (gen simbolo=SLC10A1). Este último gen es identificado como el Na+-taurocholate cotransporting polipéptido (NTCP). Genes que, además de la SHP, åre inducido por el hígado FXR incluir la exportación de bombas de sales biliares (BSEP), multirresistencia proteína 3 (MDR3), y la resistencia a múltiples proteínas asociadas 2 (MRP2). Este último dos genes están involucrados en la exportación de compuestos orgánicos y se identificaron basada a su capacidad de transporte de drogas en las células de ese modo, permitir que las células para resistir los efectos de las drogas administradas. De las principales clínicas importancia es que muchos de estos genes diana FXR han estado implicados en colestásica heredó varios trastornos hepáticos. Las mutaciones en BSEP y MDR3 åre asociados a colestasis intrahepática familiar tipo 2 y 3, respectivamente. En MRP2 mutaciones se asocian con síndrome de Dubin-Johnson una forma heredada de la hiperbilirrubinemia.
Importancia Clínica de la Síntesis de los Ácidos Biliares
Los ácidos biliares realizan cuatro funciones fisiológicas importantes:
1. su síntesis y subsiguiente excreción en las heces representan el único mecanismo significativo para la eliminación del exceso de colesterol.
2. los ácidos biliares y los fosfolípidos solubilizan el colesterol en la bilis, de tal modo previenen la precipitación del colesterol en la vesícula biliar.
3. facilitan la digestión de triglicéridos dietéticos actuando como agentes emulsificadores que hacen a las grasas accesibles a las lipasas pancreáticas.
4. facilitan la absorción intestinal de vitaminas solubles en la grasa.
En los últimos años nuevos conocimientos sobre la actividad biológica de los ácidos biliares se han dilucidado. Tras el aislamiento y la caracterización de la farnesoid X receptores (FXRs, véase más arriba), para que los ácidos biliares son los ligandos fisiológicos, la funciones de los ácidos biliares en la regulación de la homeostasis de la glucosa y de lípidos se ha comenzado a surgir. Como se indicó anteriormente, la unión de los ácidos biliares a FXRs resultados atenuados en la expresión de varios genes implicados en el total de ácidos biliares la homeostasis. Sin embargo, los genes implicados en el metabolismo de los ácidos biliares no son las únicas los que están regulados por FXR acción como consecuencia de la encuadernación de ácidos biliares. En el hígado, FXR se tiene conocimiento de regular la expresión de genes implicados en metabolismo de lipoproteínas (por ejemplo, apoC-II), el metabolismo de la glucosa (por ejemplo, PEPCK), y hepatoprotection (por ejemplo, CYP3A4, que fue originalmente identificado como nifedipino oxidasa; nifedipino ser miembro de los medicamentos bloqueadores de los canales de calcio).
Además de sus funciones en la emulsificación de lípidos en el intestino y la activación de FXR, los ácidos biliares participar en varios de transducción de señales procesos a través de la activación de c-JUN-cinasa N-terminal (JNK), así como la mitógeno-activada proteína quinasa (MAPK) vía. Otros miembros de la central nuclear familia de receptores que son activados por los ácidos biliares son los pregnane X receptor (PXR), la androstane constitutiva del receptor (CAR), y el receptor de la vitamina D. Un adicionales del receptor activado en respuesta a los ácidos biliares que pueden tener implicaciones para el control de la obesidad es el G-proteína transmembrana junto bilis los receptores de ácido 1 (originalmente identificado como TGR5). La activación de TGR5 en marrón tejido adiposo en los resultados de activación de thermogenin (disociación de proteínas 1, UCP1) conduce a mayor gasto de energía. Así, cada vez es más claro que los ácidos biliares servir no sólo como funciones intestinales lípidos emulsionantes, sino como participantes importantes en numerosos bioquímicos y procesos fisiológicos. GERARDO A. ROMERO LUNA
C.I:17.207.444
CIRCUITOS DE ALTA FRECUENCIA
III PARCIAL
